במחקר של מחלות ניווניות בכלל ומחלת אלצהיימר בפרט (המאופיינת בהאצה של תהליכי זקנה וירידה ביכולות הקוגנטביות ובזכרון), שאלת מיליון הדולר היא האם ניתן לשלוט בהתקדמות המחלה. בעבודה זו חקרנו את השפעתה המיטיבה של המולקולה Ladostigil (בקיצור Lado), המוכרת כבר עשרים שנה, אבל מנגנון פעולתה עדיין אינו ידוע.

המולקולה מונעת אובדן של זיכרון יומיומי, ומשפרת את ההתמצאות המרחבית בחולדות מזדקנות. בנוסף, טיפול כרוני ב-Lado מוביל להגנה נוירונלית ולהפחתת מצב החירום של תאי המיקרוגליה באזורי מוח מסוימים (תאי המיקרוגליה הם תאים המהווים את קו ההגנה הראשון על המוח בפני פגיעות פיזיות, זיהומים חיידקיים או פגיעה אחרת באיזון המערכתי).

במחקר הנוכחי ניסינו להתחקות אחר המנגנון הביוכימי והתאי של פעילות Lado .

לשם כך השתמשנו בתאים דמויי נוירונים , (SH-SYS5) אותם חשפנו לעקה חמצונית מתמשכת, כדי לדמות את מצבי העקה החמצונית במוחם של חולי אלצהיימר. השריית העקה נעשתה באמצעות חשיפה ל- Sin1 - חומר החודר לתאים, משרה עקה חמצונית ויצירת מולקולות פעילות ומזיקות של תרכובות חמצן וחנקן, וגורם לנזקים ארוכי טווח.

במערכת זו בדקנו מה קורה אם חושפים את התאים ל-Lado.

בעזרת גלאי פלואורסנטי שהחדרנו לתוך התא הצלחנו להראות כי Lado מוריד את רמות העקה החמצונית ומעלה את שיעור הישרדותם של התאים, בהשוואה לתאים תחת עקה זהה בעוצמתה שלא טופלו ב-Lado.

מה המנגנון המולקורי הנמצא בבסיס ממצאים אלה?

כדי לענות על שאלה זו, הפקנו RNA מתאים שטופלו ב- Sin1 בנוכחות או העדר Lado, ועקבנו אחר רמות הביטוי של גנים ספציפים, הפועלים לנטרול נזקי העקה החמצונית המושרית ע"י Sin1.

מצאנו כי בנוכחות Lado נצפתה ירידה ברמות הביטוי של גני הגנה אלה. הסקנו כי תאים שטופלו בחומר זה נמצאים ברמת עקה נמוכה יותר בהשוואה לתאים שנחשפו ל-Sin1 בלבד.

בהמשך, על מנת להבין טוב יותר את מכלול המסלולים הביוכימיים עליהם משפיעה המולקולה, ביצענו ריצוף גורף של כלל מולקולות ה-RNA , כדי לעקוב באופן כמותי אחרי מספר העותקים של תעתיקי כל אחד מהגנים בתא בעקבות טיפולים חילופיים שעברו התאים (Sin1 או Sin1 + Lado).

כפי שצפינו, מצאנו כי Sin1 גורם לתגובה תאית נרחבת ולשינוי בביטוי של למעלה מאלף גנים, ובעיקר במסלולים הקשורים בתגובה להימצאות חלבונים לא מקופלים בתא ובתגובה לעקה של ה- endoplasmic reticulum (ER) . בנוסף, מצאנו בעקבות החשיפה ל-Sin1 ירידה בביטוי של גנים במסלולים הקשורים להתפתחות והתמיינות עצבית (תהליכים המופרים במהלך התקדמות מחלת האלצהיימר).

כדי לחדד את ההבנה של התהליכים התאיים הנפגעים תחת עקה מתמשכת, שאלנו האם ביטוי הגנים בתאים שנחשפו לעקה החמצונית וטופלו ב-Lado שונה מפרופיל הביטוי בתאים שנחשפו לעקה זו אך לא נחשפו ל- Lado?

בעקבות הטיפול ב- Lado מצאנו מספר הבחנות מרתקות של גנים ספציפיים שיוכלו לשמש כאתרי מטרה לתרופות עתידיות. זיהינו שינוי משמעותי בביטוי של הגן CLK1, המעורב בעקה פסיכופיזיולוגית שיוחסה למחלת האלצהיימר ובביטוי הגן SYNJ1, המסייע בתהליך המיחזור של הוסיקולה הסינפטית בנוירונים ומעורב בתהליכי אוטופאגיה.

מחקר זה מאשש את חשיבותה של הפחתת העקה החמצונית בפיתוח תרופות עתידיות למחלת האלצהיימר, ומדגים כי שמירת שיווי משקל תקין של קיפול חלבונים וניהול של האברונים בתא (לדוגמא וסיקולות סינפטיות, מיטוכונדריה ו- ERבתאי העצב עשויים לסייע בהאטת תהליכי הנזק במחלות מח ניווניות.

קיראו את המאמר