גילוי האנטיביוטיקה שינה את פני הרפואה, ואיפשר להציל את חייהם של מיליוני אנשים. אך במקביל להתפתחות האנטיביוטיקה הופיעו גם חיידקים עמידים בפני אנטיביוטיקה. עמידות זו מהווה כיום איום קשה על בריאות הציבור, ומצריכה פיתוח של תרופות חדשות. מטרת המחקר שלנו היא להבין את מנגנוני העמידות, ולהיעזר בידע זה כדי להתגבר עליהם.

  לצורך הבנת תהליך רכישת העמידות בודדנו בעבר במעבדתנו זנים של חיידקי מעיים עמידים לריכוזים מאוד גבוהים של אנטיביוטיקה. בתהליך זה חשפנו חיידקים רגישים לריכוזים תת-קטלניים (sublethal) של אנטיביטיקה משני סוגים במקביל:

• קוינולונים ההורגים את החיידק
• כלורמפניקול המעכב את גידולו

לאחר יום של גידול, העלינו את הריכוז פי שניים וכך המשכנו במשך כ- 20 יום. בסוף התהליך בודדנו ואיפיינו מוטאנטים המסוגלים לגדול בריכוזי אנטיביוטיקה הגבוהים פי 4000 מהריכוז ההתחלתי.

  בזמן איפיון הזנים העמידים מצאנו שהציטופלסמה שלהם חומצית יותר מזו של זנים רגישים. ידוע שחיידקים החשופים לעקות שונות, כגון אנטיביוטיקה או חומרים רעילים אחרים, מגיבים ע״י הפעלה של מערכת הגנה (אופרון (marRAB הכוללת כ- 50 גנים שונים, אשר ביטויים משתנה ומעלה את הסיכוי של החיידק לשרוד בסביבה העויינת.

כעת מצאנו שכתוצאה מהפעלת המערכת הזאת עולה החומציות של הציטופלזמה. במוטאנטים בהם מערכת ההגנה הזאת שותקה על-ידינו הצלחנו גם לשנות את החומציות בעזרת חומרים שונים והראינו קשר ברור בין חומציות הציטופלזמה לעמידות לאנטיביוטיקה. החמצת ה- pH הציטופלסמתי נגרמת כתוצאה מהפעלת אופרון marRAB . ההחמצה עצמה תורמת למופע מלא של פנוטיפ העמידות לאנטיביוטיקה. בדומה, הראינו כי חשיפה של תאים רגישים לאנטיביוטיקה לחומצות חלשות שגרמו להחמצה של הציטופלסמה גרמו לפנוטיפ עמידות, ללא תלות בתגובת ה-marRAB .

  כבר כמה עשורים ידוע שויסות החומציות של הציטופלסמה חיוני לקיומם התקין של מרבית התהליכים הביולוגים המתרחשים בתא. לכן היה מאוד מפתיע שבחיידקים עמידים החומציות שונה. אנו משערים כי ירידת ה- pH הציטופלסמתי הנגרמת על ידי הפעלת התגובה ל- marRAB מספקת מנגנון איתות המשנה מסלולים מטאבוליים שונים בתא ומשמש להתמודדות עם לחץ ולהורדת עלויות מטבוליות.

עבודה זאת חושפת לראשונה פן בלתי מוכר של תגובת החיידק לעקה אנטיביוטית. אנו ממשיכים לחקור כיצד מסייעת עליה בחומציות להתמודד עם עקה זו, ומקווים שהבנת התופעה תעזור לנו לפתח אסטרטגיות חדשות להתמודדות עם מגפת העמידות לאנטיביוטיקה.

קיראו את המאמר