בתקופה האחרונה עלו לכותרות דיווחים רבים לגבי פיתוח חיסון כנגד נגיף הקורונה והאתגרים הכרוכים בכך. 

נגיפים השייכים לקבוצת נגיפי ה-RNA (ביניהם נגיף הקורונה, נגיף השפעת, נגיף הכשל החיסוני האנושי (HIV), נגיף הזיקה ונגיף האבולה) מאופיינים בשונות גנטית גבוהה ( ,(high genetic diversityהנובעת מקצב גבוה של מוטציות בתהליך הכפלת ה-RNA. קצב המוטציות הגבוה גורם בין השאר לשינויים תדירים בחלבוני המעטפת של הנגיפים, ומקשה על מערכת החיסון הנרכש ליצור תגובה חיסונית יעילה לטווח ארוך. 

אחד מערוצי המחקר המרכזיים בחקר נגיפי RNA מתמקד בניסיון להבין כיצד הם מצליחים לחמוק ממערכת החיסון הנרכשת, ומנגד כיצד מערכת החיסון בכ"ז נלחמת בהם, במטרה לפתח חיסון שיצליח להשרות תגובה חיסונית יעילה בעלת זיכרון חיסוני ארוך-טווח.

בשנים האחרונות התמקדה עבודת המחקר שלי בנגיף נוסף השייך למשפחת נגיפי ה-RNA  – נגיף הצהבת מסוג Hepatitis C virus, HCV) C ), שהינו אחד הגורמים המרכזיים למחלות כבד שונות ולסרטן הכבד. נגיף זה מדביק כ- 1% מאוכלוסיית העולם, וגורם לכחצי מיליון מקרי מוות מידי שנה. 

בעשור האחרון משמשות תרופות אנטי-נגיפיות לטיפול בחוליHCV , אבל לצערנו טיפולים אלה בעייתיים בשל מספר גורמים הכוללים בין השאר גילוי ההידבקות בנגיף בשלב מאוחר מידי, עלויות טיפול גבוהות ופיתוח עמידות כנגד התרופות. בנוסף, חלה עליה מאוד מדאיגה במספר האנשים הנדבקים בנגיף, הקשורה באופן ישיר לעליה במספר האנשים המשתמשים בסמים בהזרקה. מסיבות אלה יש חשיבות רבה לפיתוח חיסון יעיל נגד נגיף ה-HCV.

המחקר שלי התמקד בהבנה כיצד מצליחה מערכת החיסון הנרכש שלנו לזהות את נגיף ה-HCV, ובכ- 30% מהמקרים אף לנטרל אותו ולרפא את החולה.

לצורך כך בודדנו מחולים כרוניים או מבעלי חיים שחוסנו כנגד נגיף ה-HCV נוגדנים בעלי יכולת נטרול של הנגיף (neutralizing antibodies, nAb) . 

באמצעות שיטות מבניות וביוכימיות שונות (binding and neutralization assays, X-ray crystallography)  אפיינו את האינטראקציות שיוצרים ה-nAb  עם חלבון המעטפת של הנגיףE2 - , וכן אפיינו את אזורי האינטראקציה בחלבון ה-E2. אזורים אלה, הנקראיםneutralization epitopes , שמורים מאוד בקרב הזנים השונים של הנגיף וחשובים מאוד לתפקודו, ועל כן יכולים לסייע בפיתוח של חיסון יעיל. 

בשלב הבא השתמשנו בידע זה לצורך תכנון (design) של חלבון E2  מהונדס במטרה לייצב אותו, כך שאזורי ה- neutralization epitopes  יהיו חשופים יותר למערכת החיסון, ויוכלו לעורר תגובה חיסונית טובה יותר. 

לשם כך קיצצנו שני אזורים בחלבון ה-E2:

• אזורים הממסכים את הneutralization epitopes , וכך עוזרים לנגיף לחמוק ממערכת החיסון.

• אזורים בחלבון ה- E2 המסיטים את התגובה החיסונית היעילה מן ה-neutralization epitopes .

את החלבון המהונדס חיברנו לננו-חלקיקים חלבוניים,(self assembly nano particles)  כדי לדמות בצורה טובה יותר את הצורה והגודל של הוירוס.

באמצעות ניסויים ביופיסיקאליים, ביוכימיים ומבניים הראנו שהחלבון המהונדס יציב יותר, וניסיונות חיסון בעכברים הראו שהוא אכן גורם לתגובה חיסונית טובה יותר בהשוואה לחלבון הטבעי. מחקר זה קידם את ההבנה שלנו כיצד מזהה מערכת החיסון ומנטרלת את ה-HCV, ומהווה אבן דרך חשובה נוספת במאמץ לפיתוח חיסון יעיל נגדו.

בקיץ האחרון הצטרפתי לסגל החוקרים של המכון למדעי החיים. במעבדתי אנחנו חוקרים את היחס בין נגיף ה- HCV  לתא המאכסן – כיצד נקשר הנגיף לרצפטורים ספציפיים על פני התא המאכסן, וכיצד גורם קישור זה לכניסת הנגיף לתא. 

במקביל, אנחנו ממשיכים לחקור את התגובה החיסונית כנגד ה-HCV במטרה לקדם את פיתוח החיסון. לצורך כך ביצענו לאחרונה ניסיונות חיסון של אלפקות במטרה לבודד נוגדנים ייחודיים הנקראים Heavy chain Abs כנגד HCV.  Heavy chain Absנפוצים מאוד בקרב משפחת הגמליים, ומאופיינים בכך שהם מכילים רק את השרשרת הכבדה וחסרים את השרשרת הקלה של הנוגדן. כיוון שכך הם מזהים אפיטופים קטנים יותר בהשוואה לנוגדנים רגילים, ויכולים לסייע בזיהוי של neutralization epitopes  חדשים, ולקדם פיתוח חיסון יעיל יותר. בנוסף, יכולים Heavy chain Abs להוות בסיס לפיתוח של תרופות המעכבות את הכניסה של הנגיף לתא המאכסן. 

שיטות מחקר אלה מהוות את קו החזית בפיתוח של חיסונים ומעכבים נגד נגיפי RNA,  ויסייעו רבות גם בפיתוח חיסון נגד נגיף הקורונה.

אם אתם מעוניינים לשמוע עוד על פיתוח חיסונים לנגיפיRNA, אתם מוזמנים לפנות אלי - Netanel.Tzarum@mail.huji.ac.il