פרופסור אריאל דרבסי ז"ל עסק בתחילת הקריירה המדעית שלו באסטרטגיות למיפוי גנטי של תכונות מורכבות בעכבר.   תכונות מורכבות מושפעות מגורמים גנטיים וסביבתיים רבים, כך שכל גורם מסביר רק חלק קטן מהשונות בתכונה. הגנטיקה המורכבת הזאת מקשה על זיהוי הגנים לתכונות מורכבות. 

בשנת  1998 פרסם פרופ' דרבסי ככותב יחיד מאמר בעתון היוקרתי ביותר בגנטיקה - Nature Genetics. המאמר תאר את עבודתו ואת מכלול הידע לגבי אסטרטגיות ניסיוניות למיפוי גנטי של תכונות מורכבות במודלים של בעלי חיים (בעיקר בעכברים) (https://www.nature.com/articles/ng0198-19). מבחינתו, באותה נקודת זמן, הצליח התחום של מיפוי במודלים לפתור את רוב הבעיות, והוא הרגיש שהוא מיצה וסיכם אותו. בשלב זה החליט פרופ' דרבסי לאמץ את השיטות והעקרונות של המיפוי בעכברים ולהפעיל אותם על מחלות מורכבות בבני אדם. הוא בחר בין השאר להתמקד במחלות נפש, כמו הפרעה דו-קוטבית וסכיזופרניה. 

אחד הלקחים מהמחקר בעכברים היה ששונות קטנה בין הפרטים מגדילה את האפקט הגנטי, ומאפשרת מיפוי קל יותר. לפיכך, טען פרופ' דרבסי שיש יתרון גדול לבצע מיפוי של מחלות מורכבות באוכלוסיות בני אדם שהינן מבודדות מבחינה גנטית, כמו האוכלוסייה היהודית האשכנזית, בין היתר בגלל שאוכלוסיות אלה מתאפיינות בשונות גנטית קטנה יותר (https://www.nature.com/articles/ng0801_309). 

פרופ' דרבסי פרסם יחד עם תלמידיו ושותפיו מספר רב של מאמרים העוסקים בזיהוי גנים של מחלות נפש, ובמיוחד סכיזופרניה, כשהוא מתבסס על האוכלוסייה האשכנזית. 

לאחרונה התפרסם מאמר חדש בכתב העת היוקרתי Neuron, המתאר מחקר בהשתתפותו של פרופ' דרבסי, שעוסק בזיהוי גנים לסכיזופרניה באמצעות ריצוף ה-DNA של אוכלוסייה יהודית.  המחקר הנוכחי, בהובלת הפרופסורים איציק פאר וטוד לנץ מאוניברסיטת קולומביה, מבסס את הטענה שיש יתרון לאימוץ האוכלוסייה היהודית האשכנזית כמודל לצורך זיהוי שינויים גנטיים נדירים הקשורים לסכיזופרניה. למרות המדגם הקטן יחסית במחקר הזה, הצליחו החוקרים בין היתר לשחזר קשרים בין גנים מסוימים לסכיזופרניה, שנמצאו  בעבר רק במדגמים גדולים בהרבה. 

במחקר זה רוצף הגנום של 786 אנשים הלוקים בסכיזופרניה ו-463 אנשים ששימשו כקבוצת ביקורת. נמצא כי בקרב החולים היו מקרים רבים יותר של שינויים גנטיים מאוד נדירים, ובמיוחד כאלה הצפויים להשפיע על רצף החלבונים המקודדים. בקרב אותם חולי סכיזופרניה עם שינויים גנטיים נדירים נמצאו פחות אללים נפוצים, שמעלים את  הסיכון לסכיזופרניה. 

הגנים שהכילו את  השינויים הגנטיים הנדירים, שנצפו רק בקרב חולי הסכיזופרניה, נמצאו קשורים לאחת או יותר מן הפונקציות הבאות:

• מעורבות בהפרעות נוירו-התפתחותיות. 

• תפקוד ויצירת סינפסות (התווך בין תאי העצב המשמש להעברת סיגנלים).

• גנים המקודדים קדהרינים - חלבונים המצויים על ממברנת התאים וחשובים לקישור והיצמדות של תאים זה לזה. 

אחת המוטציות שאותרה במספר חולי סכיזופרניה נמצאה בגן בשם PCDHA3, המבוטא בנוירונים וחשוב לזיהוי הנוירונים ולתקשורתם עם נוירונים אחרים. מוטציה זו פוגעת בתפקוד החלבון, ולכן יכולה להפריע ליצירה של רשתות נוירונים תקינות. 

מאמר זה מגשים את חזונו של פרופ' אריאל דרבסי המנוח, שקידם את השימוש באוכלוסייה האשכנזית בעלת המאפיינים הגנטיים הייחודיים לה, ככלי לזיהוי גנים למחלות מורכבות. 

היכולת לזהות גן מסוים לסכיזופרניה וההבנה של מנגנון הפעולה שלו יכולים להוביל אותנו למציאת מטרות שישמשו ליצירת תרופות חדשות לטיפול בסכיזופרניה.   

קיראו את המאמר